Los huarpes, estirpe morena, delgada, de gran estatura, mujeres más estilizadas que los hombres; de andar felino, dóciles, muy ágiles y resistentes para la marcha. Ocuparon el territorio de Cuyo. Estos originarios eran pacíficos. Hacían cerámica y aparentemente por trueque obtenían el maíz. Poseían un sistema de riego ideado por ingenieros incas, que derivaban el curso del río Mendoza en tres canales. A la llegada de los españoles en 1552 y 1561 se encontraron con este ingenioso sistema, al que posteriormente llamaron "Dique de la Toma de los españoles".
Cuando los realistas por orden del gobernador García Hurtado de Mendoza, al mando del capitán Don Pedro del Castillo llegan al valle de Huentota en una expedición compuesta por 60 españoles, 1.500 indios auxiliares y un capellán, el Fraile Humberto de la Cueva, encuentran un efectivo sistema de riego con el que cultivaban papa y maíz, originarios de América y desconocidos en la época en Europa. El Capitán del Castillo denominó el sitio Mendoza - Nuevo Valle de Rioja. Era el 2 de marzo de 1561. El nombre era un homenaje al Gobernador de Chile Hurtado de Mendoza y a la tierra natal de Castillo.
El sistema de riego era derivado de un canal que denominaban Goazap Mayú ó Potu del Inca y que luego los españoles denominaron Acequia principal o río de la ciudad. La ciudad se ubicó en la margen derecha del canal.
Reemplazado en Chile Hurtado de Mendoza por el Capitán Villagra, el nuevo gobernante destaca una nueva expedición al mando del capitán Juan Jufré quien en un intento de eliminar lo hecho por Del Castillo traslada la ciudad a la margen izquierda a "dos tiros de arcabuz" al sudoeste por encontrar el lugar más competente y rebautiza a la ciudad con el nombre de "Resurrección - Provincia de Huarpes". Sin embargo el tiempo y los hechos fueron superados respetando el nombre de Mendoza.
Es de destacar que la expedición española y la fundación de Mendoza tienen la particularidad que fue dispuesta por pedido de los originarios de Cuyo, que querían que viniesen a darles "conocimientos de Dios y a poblar y tenerlos en justicia y razón". El gestor de los indios fue el Cacique Conecho que gobernaba las regiones de Uspallata, por delegación de los otros caciques, quien mandó en Embajada a Chile a su hijo Chacha.
A principios del siglo XVIII, Mendoza progresaba en su comercio con otras provincias. Vino, aguardiente y aceitunas eran llevadas a Buenos Aires. Por aquellos años el transporte comercial se realizaba con carretas. Fue en estos tiempos cuando Don Pedro Molina y Vasconcelos, durante un viaje a Buenos Aires en las cercanías de la localidad de Luján, enfermó gravemente. El tropero prometió a la Virgen de Luján, traer una imagen de ella y levantar una capilla en su nombre si mejoraba. El tropero mejoró y cumplió la promesa. Se erigió la capilla en un costado de la plaza departamental donde actualmente se levanta el Palacio Municipal. En el terremoto de 1861 fue destruida. La iglesia actual se construyó entre 1909 y 1917.
En el santuario de Luján de Cuyo se encuentra la imagen "fundadora" de la Virgen de Luján hecha en una talla de madera de principios del siglo XVIII adornada con un escapulario pero con los colores españoles; en su parte inferior, esculpido un sol, emblema argentino y los escudos de Uruguay y Paraguay. El vestido y el manto han sido confeccionados en Sevilla, en 1914.
El departamento de Luján de Cuyo fue creado el 11 de mayo de 1855, con el nombre "Villa de Luján"; durante el gobierno del General Pedro Pascual Segura. Su municipio fue creado en 1872. El pueblo de Luján realizó un importante aporte a la historia de la independencia Argentina, tuvo una participación protagónica en la formación del Ejército de Los Andes.
Al momento de la creación, la Villa de Luján contaba con 4.700 hab., a 2005 cuenta con más de 95.000.
Se declaró "Ciudad" la Villa de Luján en octubre de 1949. En 1964, ésta como el departamento pasaron a denominarse "Luján de Cuyo".
La buena disposición y mansedumbre de los indios hizo posible que los encomenderos se afianzaran, pero algunos españoles trasladaban los indios a Chile, con lo que fue afectándose la mano de obra india, lo que motivó su reemplazo con esclavos cuya introducción se autorizó. Muchos años después, la preocupación por regular el agua seguía desvelando a los habitantes. Era permanente la lucha con las fuerzas de la naturaleza, reconstruyendo lo que los aluviones destruían, las crecientes procedentes del río o de los "ríos secos" que bajaban de las serranías cercanas, era un verdadero azote, pero la falta de medios y el desapego de los pobladores, hicieron que transcurriera mucho tiempo para tomar decisiones para terminar con ésta situación. Cabe destacar que en general los españoles buscaban oro o plata y no hacerse agricultores. Sólo la necesidad y la falta de medios los arraigaba el nuevo suelo. La población no podía absorber los costos de las obras, ya que sus ingresos eran modestos, de manera que recién en 1788 pudo contratarse una obra del río para riego. Luego de un concurso pregonado por toda la ciudad se presentaron 2 licitantes: Nicolás Corvalán y Juan de Godoy, adjudicándose la obra al primero. Posteriormente a observaciones que formulara Corvalán, se rescinde el contrato y se adjudica la obra al arquitecto José Conte.
Recién en 1754 el procurador de la ciudad plantea la necesidad de tomar medidas concretas, pero no pasó de ser un episodio aislado. En 1776 con la creación del Virreinato del Río de la Plata, se modifica la estructura política y en 1783 Cuyo pasa a ser parte de la Gobernación de Córdoba del Tucumán, designándose como gobernador intendente al Marqués de Sobremonte. El Marqués de Sobremonte se traslada en inspección a Mendoza en 1785 y aconseja al Cabildo de Mendoza soluciones a los problemas aluvionales, teniéndolos por los más importantes. Es una etapa de una total falta de planificación en una ciudad que ya cuenta con 6000 habitantes, pero Sobremonte era hombre progresista y dispone que se construya una Toma en el río que regule el Canal Zanjón, también un puente sobre esa Toma para pasar el río (hoy Mendoza), y un Tajamar que permita derivar a ciénagas, los excesos de agua en el Canal Zanjón.
